Апоквел для кошек

08.04.2020

Авторы: Герасимова Е. О., Зиновьева А. Ю. Ветеринарная клиника доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург.
Зуд – неприятное ощущение, которое может заставлять животное тереть, жевать или расчесывать кожу или слизистые. Он возникает в коже в ответ на ее воспаление или повреждение. Зуд сопровождает многие заболевания кожи, особенно вызванные паразитами и реакциями гиперчувствительности, и является одной из самых частых причин обращения владельцев в клинику. Наибольшее значение имеет контроль зуда у кошек при реакциях гиперчувствительности – аллергиях.
Проявления зуда у кошек очень разнообразны. Кошки, равно как и собаки, могут расчесывать, тереть и вылизывать ту область тела, в которой возникает ощущение зуда. Иногда это приводит к серьезному травмированию за счет острых когтей. В желудке и кишечнике у кошек могут образовываться трихобезоары в результате интенсивного вылизывания и заглатывания шерсти. Это, в свою очередь, может привести к таким симптомам, как рвота, потеря веса, и даже к закупорке кишечника. Помимо этого, у кошек с сильным зудом могут наблюдаться неспецифические симптомы: угнетение и снижение аппетита. Таким образом, выраженный зуд может существенно снижать качество жизни животного и его владельца, приводить к самотравмированию, хроническим воспалительным изменениям в коже, вторичному инфицированию кожи, нарушению ее барьерной функции. Контроль зуда очень важен в терапии дерматологических заболеваний у кошек, и владелец, как правило, желает максимально быстрого устранения этого симптома. Помимо зуда, могут наблюдаться и другие симптомы, особенно при реакции гиперчувствительности. К этим симптомам относят эрозивно-язвенные поражения в области головы и шеи, комплекс эозинофильной гранулемы, милиарный дерматит и самоиндуцированная симметричная алопеция1. Также, помимо классических симптомов, у кошек могут быть аллергический отит, конъюнктивит, синусит, астма. Хотя зуд в ушах – довольно частое проявление аллергии у кошек, сам ушной канал у них при этом выглядит нормально, в отличие от собак2.
При поступлении в клинику пациента с симптомами зуда используют стандартный алгоритм диагностики зуда. Один из самых важных этапов – сбор анамнеза. Врач анализирует особенности течения зуда, узнает, в каком возрасте начали проявляться эти симптомы, выясняет наличие сезонности заболевания и ремиссий, собирает информацию о применяемых препаратах, перенесенных болезнях, контакте с другими животными, особенностях содержания и питания, наличии обработок от эктопаразитов. Частота зуда оценивается по 10-балльной шкале, где 0 баллов – отсутствие зуда, а 10 баллов – сильно выраженный зуд (кошка вылизывает и чешет себя постоянно: и днем и ночью). В некоторых случаях такую оценку зуда использовать затруднительно, так как некоторые кошки, даже с сильным зудом, вылизывают себя не на виду у владельцев, поэтому оценку зуда производят по степени выраженности гипотрихоза и алопеции. Оценка зуда в таких ситуациях занимает намного больше времени, так как необходимо дождаться, пока волос отрастет достаточно, чтобы визуально можно было сравнить площадь поражения до приема препарата и после него. В данном исследовании у таких животных оценку зуда проводили в среднем через 3 недели, у животных с ярко выраженным зудом – через 5–7 дней.
После сбора анамнеза и клинического осмотра врач составляет список дифференциальных диагнозов. Для кошек с симптомами зуда в этот список входят демодекоз (вызванный клещами D.gatoi), хейлетиеллез, нотоэдроз, дерматофития (в редких случаях дерматофития протекает с зудом), атопический дерматит, пищевая аллергия, аллергия на слюну блох, психогенный зуд, нейрогенный зуд. После составления списка врач берет соскобы для исключения эктопаразитов и проводит трихоскопию для идентификации самоиндуцированного гипотрихоза, а также для исключения дерматофитии. После получения негативных результатов на наличие паразитов и дерматофитии наступает этап диагностики аллергии. Для исключения аллергии на слюну блох назначается противопаразитарная обработка животного и помещения, а для исключения пищевой аллергии – элиминационная диета. На любом этапе диагностики аллергии может потребоваться контроль зуда.
На данный момент в ветеринарной медицине для контроля зуда используются следующие группы препаратов системного действия: глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин), блокаторы Н1-рецепторов, ненасыщенные жирные кислоты (омега-3 и омега-6) и оклацитиниб (Апоквел, производитель – «Зоэтис»), зарегистрированный как препарат для лечения аллергического зуда и атопического дерматита у собак.
Глюкокортикоиды являются неспецифическими противовоспалительными агентами. Рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены практически во всех клетках организма, соответственно, их применение приводит к множеству различных эффектов со стороны разнообразных тканей, органов и систем. Глюкокортикоиды уменьшают циркулирующий уровень Т-лимфоцитов, ингибируют миграцию нейтрофилов, макрофагов и моноцитов, уменьшают продукцию интерферонов, ингибируют лимфокины, фагоцитоз и хемотаксис, процессинг антигена. При лечении различных заболеваний кожи важны противовоспалительный, десенсибилизирующий, антипролиферативный и иммуносупрессивный эффекты данных препаратов3.
Преимущество глюкокортикоидов заключается в быстром и хорошем ответе пациентов на терапию. Кошки, в отличие от собак, обычно хорошо переносят терапию ГКС, однако при длительном применении и использовании высоких доз побочные эффекты все же возможны. Кошки, получающие кортикостероиды, склонны к полидипсии, полиурии, полифагии с набором веса, расстройствам пищеварения (диарее, рвоте). У них могут обостряться хронические вирусные инфекции (герпес, вирусный иммунодефицит). Кроме того, длительный прием глюкокортикоидов может привести к атрофии кожи, гиперадренокортицизму с синдромом хрупкости кожи, застойной сердечной недостаточности и хроническим инфекциям мочевыводящих путей. Также частым осложнением приема глюкокортикоидов у кошек является сахарный диабет4, причем более склонны к нему кошки, имеющие избыточную массу тела.
Циклоспорин относится к ингибиторам кальциневрина и является иммуносупрессивным средством. В низких дозах этот препарат проявляет противоаллергические свойства (способствует снятию зуда и воспаления); подавляет развитие реакций клеточного типа, в том числе кожную гиперчувствительность замедленного типа и зависимое от T-лимфоцитов образование антител; на клеточном уровне блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая интерлейкин-2, фактор роста T-лимфоцитов), которые были активированы T-лимфоцитами5.
Применение циклоспорина обеспечивает хороший терапевтический эффект. Узкая направленность его действия позволяет применять препарат длительное время без значительных побочных явлений. Недостатком циклоспорина является медленное развитие клинического эффекта (полное действие обычно можно оценить не раньше, чем через месяц от начала применения), соответственно, препарат не подходит для быстрого устранения зуда. Из возможных побочных явлений отмечены желудочно-кишечные расстройства (особенно в первый месяц применения), гиперплазия десен, обострение латентной вирусной инфекции6. Также на фоне приема циклоспорина у кошек возможно развитие токсоплазмоза7.
Блокаторы Н1-рецепторов получили название антигистаминных средств, поскольку они эффективно ингибируют реакции органов и тканей на гистамин. Антигистаминные препараты уменьшают проницаемость капилляров, препятствуют развитию гистаминового отека, уменьшают гиперемию и зуд, предупреждая развитие аллергических реакций и облегчая их течение. Механизм их действия заключается в способности обратимо ингибировать Н1-гистаминовые рецепторы на нервных волокнах, препятствуя связыванию с ними гистамина, и, таким образом, предотвращают дегрануляцию тучных клеток. В развитии зуда важную роль играют медиаторы воспаления и эндогенные пруритогенные вещества. К ним, помимо гистамина, относятся различные протеазы, цитокины (в том числе интерлейкин-31) и нейропептиды (CGRP и субстанция P)8.
Эффективность антигистаминных препаратов, применяемых для контроля зуда у собак и кошек, колеблется в исследованиях от 40 до 75 %9. Однако на практике их применение не получило широкого распространения из-за низкого терапевтического эффекта. Принимать эти препараты следует до возникновения рецидива, чтобы вовремя заблокировать гистамин10. Антигистаминные препараты применяются для купирования реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангиоэдема) и могут быть эффективными в терапии хронических аллергических заболеваний.
Полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты (ПНЖК) не синтезируются в организме животных и поэтому должны восполняться извне. Гамма-линоленовая кислота (омега-3) содержится в рыбьем жире, а линолевая (омега-6) – растительного происхождения. Механизм действия связан с конкуренцией ПНЖК и арахидоновой кислоты за соединение с циклооксигеназой (ЦОГ) или липоксигеназой (ЛОГ). При взаимодействии арахидоновой кислоты с ЦОГ или ЛОГ образуются воспалительные простагландины и лейкотриены соответственно. А при соединении ПНЖК с ЦОГ и ЛОГ образуются метаболиты жирных кислот. Таким образом, ПНЖК конкурируют за соединение с ЦОГ и ЛОГ, и воспалительные медиаторы не образуются или образуются в небольшом количестве, в результате чего уменьшаются зуд и воспаление11. По этой причине важно постоянно поддерживать концентрацию ПНЖК в организме животного на достаточном уровне.
У собак с атопическим дерматитом ПНЖК способствуют восстановлению барьерной функции кожи и снятию зуда12 13. Неоднократно публиковались исследования по применению различных препаратов с ПНЖК при аллергических заболеваниях кожи у кошек14, однако выводы неоднозначны, и у многих исследований сомнительный дизайн. Исследования воспалительного иммунного ответа у кошек, получающих диету, обогащенную омега-3 и омега-6 жирными кислотами, позволяют предположить, что ПНЖК могут использоваться у кошек для контроля аллергических заболеваний кожи15. Кроме того, при совместном применении антигистаминных средств и препаратов с ПНЖК отмечается синергизм их противовоспалительного и противозудневого действия16.
В качестве препаратов для контроля зуда ПНЖК не находят широкого применения, поскольку результат становится заметен лишь спустя некоторое время (не менее месяца). К тому же даже при длительном применении препаратов зуд как симптом обычно снижается недостаточно.
Апоквел (оклацитиниб) – селективный ингибитор янус-киназы (JAK). Угнетает функции провоспалительных, проаллергических и пруритогенных (приводящих к возникновению зуда) цитокинов, зависимых от ферментативной активности JAK1 или JAK3 (в основном пруритогенный IL-31). В результате подавляются ключевые механизмы возникновения зуда, ассоциированного с аллергией, а также устраняются симптомы местного воспаления17. IL-31 играет важную роль в возникновении зуда не только у собак, но и у кошек.
Целью данного исследования является оценка возможности применения оклацитиниба для лечения зудящих заболеваний кожи у кошек, его переносимости и эффективности. Как показала практика, Апоквел хорошо контролирует зуд и рекомендован для лечения атопического дерматита у собак18. При попытках контроля зуда у кошек Апоквелом в дозах, используемых для собак (0,4–0,6 мг/кг), результаты были неоднозначными19. В последующих публикациях исследовалась более высокая доза, и эффект от применения оклацитиниба был значительно лучше20 21.
В данной статье рассматривается опыт применения Апоквела в дозе 0,8–1,3 мг/кг. Сбор информации начался с марта 2018 г. и закончился в декабре 2018 г. Исследование было проведено на базе ветеринарной клиники доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург.
В качестве первичной терапии зуда Апоквел был предложен владельцам 38 кошек (табл. 1. ). Все животные квартирного содержания, без выгула, питание промышленными кормами, все кастрированы. В основном метисы, самок и самцов поровну, возраст от 5 месяцев до 16 лет. Для большинства животных Апоквел был необходим на начальном этапе диагностики аллергий для снижения зуда, у двух кошек в дифференциальных диагнозах также значился психогенный зуд. Двум котам Апоквел применялся для снижения зуда в начале терапии отодектоза (табл. 2. ). У одной кошки препарат был применен по причине сильного зуда на фоне аллергического дерматита и герпес-вирусного дерматита. Основные симптомы у представленных кошек – зуд, сопровождающийся самоиндуцированной алопецией. У двух животных зуд не был отмечен владельцами, однако при осмотре были обнаружены признаки зуда (эрозии и экскориации). Интенсивность зуда по 10-балльной шкале, по оценке владельцев, составляла от 0 до 10 баллов, где 0 баллов означает самоиндуцированную алопецию и экскориации. Дозировка оклацитиниба составляла от 0,8 до 1,3 мг/кг 2 раза в день в течение 2 недель, затем 1 раз в день. Оценка уровня зуда и общего состояния животного оценивались через 1, 3 недели и 2 месяца. Из исследования выбыли 6 кошек по причине потери связи с их владельцами (табл. 3).
Из 20 животных, положительно отреагировавших на прием Апоквела, только у пяти доза была менее 1 мг/кг, причем у двух из них был отодектоз и хорошему ответу на такую дозировку способствовал основной препарат лечения. У одной кошки начальная доза 0,8 мг/кг не оказала хорошего терапевтического эффекта, однако повышение дозы до 1,2 мг/кг привело к положительному результату. У трех кошек применение Апоквела не привело к полному контролю зуда, однако зуд снизился более чем на 50 % от первоначального уровня. Вероятно, при повышении дозы зуд контролировался бы полностью.
У трех животных со слабым ответом на прием препарата (менее 50 % от первоначального уровня зуда) доза была близка к 1 мг/кг.
Из 9 животных, не ответивших на лечение Апоквелом, у трех доза была менее 1 мг/кг. У трех была близка к 1 мг/кг и еще у трех – 1,2–1,26 мг/кг. Причем одно животное (доза препарата – 1,2 мг/кг), вероятно, не ответило на лечение по причине психогенного зуда. К сожалению, дальнейшая связь с его владельцем была утеряна и информацию трудно проверить.
63 % кошек, прошедших исследование, положительно ответили на лечение оклацитинибом в дозе 0,8–1,3 мг/кг. При этом наблюдалась следующая закономерность: чем выше доза, тем больше животных в группе отвечало на терапию (табл. 4). 28 % пациентов не ответили на лечение, а 9 % ответили слабо (по этой причине препарат был отменен).
Только у 9 % кошек были побочные явления разной степени тяжести (табл. 5). У одного кота отмечалось кратковременное расстройство стула на фоне приема Апоквела (препарат не был отменен), у одной кошки с сопутствующей хронической герпес-вирусной инфекцией отмечались рвота и угнетенное состояние (потребовалась отмена препарата), и еще одну кошку с симптомами конъюнктивита, изъязвлением на носу и гипертермией перенаправили к терапевту спустя месяц после приема Апоквела. В дальнейшем у этого пациента была диагностирована сухая форма вирусного перитонита. В этом случае не совсем ясно, связана ли манифестация данного заболевания с приемом Апоквела.

Содержание

Выводы
Механизм действия циклоспорина
- Область применения циклоспорина
  - Возможны ли побочные эффекты на фоне применения циклоспорина?
    - Дозы циклоспорина. Когда наблюдать клинический эффект?
- Еще статьи по теме:

Выводы

Оклацитиниб – эффективный препарат для контроля зуда с быстрым началом действия, высоким профилем безопасности, что выгодно отличает его от других препаратов, используемых с подобной целью.
В статье, сравнивающей побочные эффекты от циклоспорина и оклацитиниба в группе собак22, отмечалось, что оклацитиниб при лечении атопического дерматита начинал действовать намного быстрее и частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдалась значительно реже, чем при приеме циклоспорина. При длительном применении оклацитиниба (более 630 дней) у собак с аллергическими заболеваниями кожи контроль зуда был хорошим, а частота побочных эффектов равнялась 5 %, причем значимых изменений в анализах крови не наблюдалось23. Собаки, принимающие оклацитиниб длительно, не склонны к инфекциям мочевыводящих путей24 в отличие от собак, получающих длительное лечение циклоспорином25 и кортикостероидами26. Хотя подобных исследований у кошек не проводилось, по нашему опыту, частота побочных явлений во время приема оклацитиниба у них также низка, а контроль зуда достаточно хороший.
Применение Апоквела у кошек оправданно, так как в 63 % случаев доза 0,8–1,3 мг/кг снимает зуд полностью или в большей степени, при этом не вызывая значимых побочных эффектов. При недостаточной эффективности дозы 0,8 мг/кг имеет смысл повысить ее, поскольку существует большая вероятность того, что препарат сработает в более высокой дозировке. Во многих случаях владельцам кошек сложно оценить наличие и степень зуда, так как основным признаком зуда может быть самоиндуцированная алопеция. В таких ситуациях лечащий врач должен оценивать эффективность препарата посредством наблюдения за отрастанием шерсти. Этот процесс может занять около 3 недель. Однако в большинстве случаев при наличии наблюдаемого владельцем зуда и вызванных им кожных поражений достаточно не более 5 дней, чтобы оценить эффективность Апоквела.
Для более глубокой оценки побочных эффектов, особенно при длительном применении препарата, требуются дополнительные исследования.
Список литературы:

Общие сведения

Торговое наименование лекарственного препарата: Апоквел (Apoquel).

Международное непатентованное наименование: оклацитиниб.

Лекарственная форма: таблетки для перорального применения.

Апоквел (апоквель) выпускают в трех дозировках, содержащих в 1 таблетке в качестве действующего вещества оклацитиниба малеат (в пересчете на оклацитиниб) 3,6 мг; 5,4 мг и 16 мг соответственно, а также вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, карбоксиметил-крахмал натрия, магния стеарат, плёнкообразователь «Opadry II White» и воду очищенную.

По внешнему виду Апоквел представляет собой овальные таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с разделительной бороздкой посередине и c надписью на обеих сторонах таблетки: «AQ» и «S» (для дозировки 3,6 мг), «M» (для дозировки 5,4 мг) или «L» (для дозировки 16 мг).

Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения — 2 года с даты производства. Неиспользованные половинки хранят не более 3 суток, поместив во флакон. Запрещается применять Апоквел после истечения срока годности.

Апоквел выпускают расфасованным по 20 или 100 таблеток во флаконы из плотного полиэтилена белого цвета с завинчивающейся полипропиленовой крышкой, недоступной для открывания детьми.
Хранят препарат в закрытой упаковке производителя, в сухом, защищенном от света месте, отдельно от продуктов питания и кормов при температуре от 0 оС до 25 оС.
Апоквел следует хранить в местах, недоступных для детей.
Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
Апоквел отпускают без рецепта ветеринарного врача.

Фармакологические свойства
Апоквел относится к лекарственным препаратам группы селективных ингибиторов янус-киназы (JAK).
Оклацитиниба малеат, входящий в состав препарата, в терапевтической дозе угнетает функции провоспалительных, проаллергических и пруритогенных (зудогенных) цитокинов, зависимых от ферментативной активности янус-киназы JAK1 или JAK3, целенаправленное воздействие на которые позволяет ингибировать ключевые механизмы возникновения зуда, ассоциированного с аллергией, и способствует устранению симптомов местного воспаления; на цитокины, участвующие в кроветворении и зависимые от JAK2, существенно не влияет.

После перорального введения препарата оклацитиниба малеат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность составляет 89 %), поступает в системный кровоток, достигая максимальной концентрации в плазме менее чем через 1 час, проникает в большинство органов и тканей, практически не метаболизируется, выводится из организма в неизмененной форме, преимущественно с мочой, период полувыведения составляет 3-4 часа.

Апоквел (апоквель) по степени воздействия на организм относится к веществам умеренно опасным (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007) со слабо выраженными кумулятивными свойствами, в рекомендуемой дозе не обладает мутагенной, канцерогенной, эмбриотоксической и тератогенной активностью.

III. Порядок применения

Апоквел назначают собакам при дерматите, ассоциированном с аллергией (контактный, пищевой, паразитарный) в целях устранения зуда и уменьшения очаговых изменений кожи, а также для профилактики рецидивов атопического дерматита.
Противопоказанием к применению Апоквела является индивидуальная непереносимость животным его компонентов. Не допускается применение препарата собакам, с признаками иммуносупрессии, такими как гиперадренокортицизм, а также собакам, с прогрессирующими злокачественными новообразованиями. Не следует применять препарат кобелям в период вязки, собакам моложе 12-месячного возраста и/или массой менее 3 кг, а также щенным и кормящим сукам.
Апоквел применяют собакам перорально индивидуально с руки, или в смеси с кормом, или вводят принудительно в пасть в разовой дозе 0,4-0,6 мг оклацитиниба на 1 кг массы животного два раза в день, не более 14 суток;

в качестве поддерживающей терапии при атопическом дерматите — один раз в сутки в той же дозе, но не более 14 недель.

Схема и длительность курса применения препарата зависят от этиологии и патогенеза дерматита, клинического состояния животного и определяются лечащим ветеринарным врачом.

Следует убедиться в том, что собака полностью проглотила необходимую дозу препарата. Прием корма на биодоступность оклацитиниба не влияет.

Дозы Апоквела в зависимости от массы животного и используемой дозировки представлены в таблице.

Таблица

В период применения Апоквела необходим контроль на предмет развития у собаки инфекций (инвазий), в первую очередь, демодекоза, а также неопластических заболеваний.

При передозировке лекарственного препарата у животного могут наблюдаться следующие симптомы: угнетенное состояние, рвота, диарея, локальные алопеции, утолщение кожной складки, образование струпьев и корочек, межпальцевые кисты, отек конечностей. Специфические антидоты отсутствуют, животному применяют симптоматическое лечение.
Особенности действия при первом применении препарата и при его отмене не выявлены.
Запрещается применять Апоквел сукам в период беременности и лактации, а также щенкам до 12-месячного возраста.
Следует избегать пропусков при введении очередной дозы препарата, так как это может привести к снижению эффективности. В случае пропуска очередной дозы, применение Апоквела возобновляют в соответствии с настоящей инструкцией.
Побочные явления и осложнения при кратковременном применении Апоквела могут проявляться угнетенным состоянием, расстройством функции желудочно-кишечного тракта, циститом; у животных, получающих Апоквел более 16 дней, приблизительно в 1% случаев может наблюдаться повышение аппетита и агрессия, кожные и подкожные новообразования, инфекции кожи, вызванные дрожжевыми грибками, увеличением лимфатических узлов, обострением демодекоза и онкологических заболеваний.
При совместном применении Апоквела с противомикробными, противовоспалительными ипротивопаразитарными препаратами фармакологического взаимодействия не выявлено.
Апоквел не предназначен для применения продуктивным животным.

Меры личной профилактики
При работе с Апоквелом следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. Во время работы запрещается курить, пить и принимать пищу, по окончании работы следует тщательно вымыть руки водой с мылом.
При случайном контакте лекарственного препарата с кожей и слизистыми оболочками, их необходимо промыть большим количеством воды.

Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Апоквелом. В случае проявления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата и этикетку).

Руппель В. В., к.в.н., ветеринарный врач-дерматолог. Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.
Сегодня каждый врач, занимающийся дерматологической практикой в ветеринарной медицине, знает о таком лекарственном средстве, как циклоспорин, и обладает собственным опытом по его применению. Очевидно то, что многие пациенты получили облегчение и полное исцеление от недугов благодаря циклоспорину. Что же это за средство? Кто его разработчик? Как оно работает? Где его применять? Есть ли побочные эффекты и какие? На ряд этих вопросов мы постараемся ответить в рамках данной короткой статьи.
Циклоспорин представляет собой жирорастворимый циклический метаболит гриба Tolypocladium inflatum gams, состоящий из 11 аминокислот. Изначально препарат был разработан компанией Novartis International AG (вторая в мире по своей величине транснациональная фармацевтическая корпорация) на основе растительного масла. Однако эта лекарственная форма имела низкую биодоступность, поэтому ее применение для лечения собак и кошек не было рекомендовано. В дальнейшем препарат был модифицирован (ультрамикронизирован), вследствие чего его биодоступность стала удовлетворительной. Сегодня для применения в ветеринарии используется препарат «Атопика» (Atopica). Он выпускается в капсулах, содержащих 10, 25, 50 и 100 мг циклоспорина. Очевидно, свое название препарат получил по аналогии с основным заболеванием, для лечения которого он применяется, – атопическим дерматитом. Однако область применения препарата не ограничивается только этой проблемой.

Механизм действия циклоспорина

В Т-клетках активация Т-клеточного рецептора повышает количество внутриклеточного кальция, действующего через кальмодулин для активации кальциневрина. После этого кальциневрин дефосфорилирует и воздействует на ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов (nuclear factor of activated T-cells: NFAT), который, в свою очередь, движется в ядро Т-клеток и повышает активность генов, кодирующих IL-2 и иные, родственные ему цитокины.
Циклоспорин блокирует функции Т-клеток. Он связывается с цитоплазматическим белком циклофилином (так называемым иммунофилином) Т-лимфоцитов. Этот комплекс – циклоспорин-циклофилин – ингибирует кальциневрин, тем самым препятствуя его дефосфорилированию и последующей активации NFAT, дальнейшему проникновению NFAT в клеточное ядро и генной транскрипции, возникающей вслед за этим проникновением. Это приводит к ингибированию продукции лимфокинов, при этом не происходит должного высвобождения интерлейкинов, в результате эффекторная функция Т-клеток снижается. Считается, что основным эффектом воздействия циклоспорина является ингибирование продукции цитокинов, вырабатываемых активированными Т-лимфоцитами, а именно интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4) и фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor; TNF-alpha).
Не происходит должной активации не только хелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов, как уже было отмечено, но также макрофагов и моноцитов.
Следствием снижения уровня продукции цитокинов является также нарушение активации различных воспалительных клеток. Возникает неполноценная пролиферация тучных клеток и эозинофилов, укорачивается период их жизни, а также ухудшается процесс дегрануляции мастоцитов. Кроме того, у пациентов, принимающих циклоспорин, в эпидермисе определяется меньшее количество клеток Лангерганса (антигенпрезентирующих клеток) в отличие от тех пациентов, которые его не получают. Следовательно, презентация того или иного антигена Т-лимфоцитам становится неполноценной. Наконец, циклоспорин изменяет функцию кератиноцитов, что приводит к снижению продукции цитокинов этими эпидермальными клетками1-5.

Область применения циклоспорина

Применение циклоспорина исследовали для лечения атопического дерматита (АД) у собак. Этот препарат оказался очень эффективным, что сравнимо с эффектом от применения глюкокортикоидов. Кроме того, в отличие от глюкокортикоидов циклоспорин может не отменяться до проведения кожных тестов у собак с АД (равно как и до серологических тестов)6. Хотя циклоспорин чаще всего применяют при лечении АД у собак, есть и иные состояния, при которых он может быть весьма эффективен. Так, к примеру, его использовали при лечении аденита сальных желез и перианальных свищей у немецких овчарок7-11. В практике автора также имеется положительный клинический опыт на фоне применения циклоспорина при этих состояниях (эффект варьировался от хорошего до отличного).
Опубликованы хорошие клинические результаты, полученные при использовании циклоспорина для лечения персидских кошек, страдающих идиопатическим лицевым дерматитом12. У автора нет опыта применения этого лекарственного средства при данном заболевании.
Описано также использование циклоспорина при идиопатическом стерильном панникулите, проявляющемся в виде свищей (так называемых метатарсальных фистул), локализованных на метатарсальных подушечках у веймаранеров13. В практике работы нашей клиники нам не встречалась такая патология именно у данной породы собак, но мы сталкивались с несколькими клиническими случаями у немецких овчарок. Эффект, полученный от лечения, был отличным, а поддерживающая терапия заключалась в дальнейшем использовании циклоспорина каждые 48 часов (и реже) в дозе 5 мг/кг (рис. 1А, 1Б, 1В).
Описано использование этого средства и для терапии идиопатического стерильного узелкового панникулита14, оно рекомендовано также для лечения синдрома стерильной гранулемы/пиогранулемы15. В нашей практике не было случаев лечения циклоспорином идиопатического стерильного узелкового панникулита, но в текущий момент мы проводим терапию поступившему в клинику восьмилетнему ротвейлеру в связи с синдромом стерильной пиогранулемы, и эффект от лечения пока удовлетворительный.
У автора был единственный опыт применения циклоспорина в монорежиме для лечения кошки с листовидной пузырчаткой. Такой выбор был обусловлен тем, что у животного стали развиваться тяжелые осложнения в результате применения глюкокортикостероидов (ГКС). Хороший результат, скорее, являлся просто клиническим везением, нежели был обусловлен какой-либо закономерностью, поскольку обычной рекомендацией для циклоспорина является его назначение вкупе с ГКС (рис. 2).

Также мы пробовали использовать циклоспорин для лечения собаки с дискоидной волчанкой в связи с тем, что такролимус при его местном нанесении был неэффективен. В этом клиническом случае после применения циклоспорина был получен отличный результат (рис. 3). Индукционная доза составила 7 мг/кг ежесуточно, а поддерживающая терапия – 5 мг/кг каждые 72 часа. Мы удостоверились в том, что ремиссия при таком режиме применения не является случайностью, так как попытка отмены препарата привела к развитию рецидива.
При атопическом дерматите мы использовали циклоспорин как у собак, так и у кошек. Начальная оральная дозировка циклоспорина составляла 5 мг/кг/сутки для собак и 7 мг/кг/сутки для кошек при аллергических заболеваниях. В литературе рекомендуется дача препарата натощак, что предполагает лучшую его биодоступность. По нашему наблюдению, эффективность циклоспорина не изменяется, если его давать и после приема пищи.
Следует отметить, что при атопическом дерматите могут возникать такие тяжелые клинические проявления, как пододерматиты, хронические пролиферативные отиты, акральные гранулемы. Циклоспорин является лекарственным средством выбора для лечения этих клинических состояний, сопутствующих данной проблеме и сопровождающихся пролиферативными изменениями. Хороший эффект, надо полагать, связан с тем, что циклоспорин препятствует клеточной инфильтрации тканей.
Помимо этого, при аллергических процессах у кошек к частым клиническим проявлениям относится комплекс эозинофильной гранулемы, в том числе индолентная язва, которая для владельцев этих животных выглядит пугающе. Циклоспорин купирует клинические проявления эозинофильной гранулемы у кошек.

Возможны ли побочные эффекты на фоне применения циклоспорина?

У людей описано множество осложнений в связи с применением циклоспорина, достаточно взять в руки инструкцию к препарату, чтобы в этом удостовериться. У собак нет таких осложнений, и, вероятно, это связано с межвидовыми отличиями в метаболизме и перераспределении препарата в тканях. Печеночный метаболизм у собак происходит быстро, и лекарственное средство перераспределяется в основном в тканях кожи, печени и почек (у кошек фармакокинетика менее изучена).
Поскольку циклоспорин преимущественно метаболизируется системой цитохрома Р450, то его следует с осторожностью применять совместно с такими препаратами, как кетоконазол, дилтиазем, циметидин, фенобарбитал, рифампицин, для метаболизма которых необходимы те же самые пути (система цитохрома Р450). Впрочем, были отработаны схемы, согласно которым кетоконазол давали собакам в средней дозе 13,6 мг/кг/сутки, что позволяло снизить дозу циклоспорина на 75 %. Это, в свою очередь, предполагает снижение стоимости терапии циклоспорином16. Тем не менее при данной комбинации (кетоконазол + циклоспорин) оптимальным является осуществление мониторинга состояния печени у таких пациентов (используются сывороточные тесты для контроля печеночных ферментов).
Среди побочных эффектов при приеме циклоспорина отмечаются рвота, диарея, папилломатоз, гиперплазия десен (она обратима после отмены препарата; рис. 4), гипертрихоз (мы наблюдали единственный подобный случай в нашей практике при лечении атопического дерматита у голден-ретривера), пиодермия. Следует отметить, что большинство из перечисленных побочных эффектов являются крайне редкими (например, исключением являются рвота и диарея). Так, по результатам одного из исследований, почти у ⅔ от общего количества обследуемых пациентов имелся хотя бы один эпизод рвоты, диареи или отказ от корма в период дачи циклоспорина17, поэтому в период лечения циклоспорином при необходимости могут быть использованы те или иные противорвотные средства, в частности упоминается об эффективном применении метоклопрамида в дозе 0,1–0,5 мг/кг дважды в день. Рассматриваются также возможность снижения суточной дозы циклоспорина или ее распределение на несколько приемов в течение дня и вариант дачи препарата с кормом. В большинстве случаев рекомендуемые меры оказываются полезными для достижения возможности дальнейшего применения циклоспорина. Однако в некоторых случаях, к сожалению, подобные меры не дают ожидаемого эффекта: рвота или диарея у пациентов все же сохраняются.
Папилломатозные поражения на коже ассоциированы с вирусом. В своей практике автор наблюдал эту проблему у двухгодовалого лабрадора с атопическим дерматитом, получавшего в качестве терапии циклоспорин (рис. 5). После отмены препарата произошла спонтанная ремиссия – папилломы исчезли.
Ввиду того что циклоспорин обладает иммуносупрессивным действием, теоретически может усиливаться риск развития неоплазии. Но пока на этот счет нет убедительных данных, и авторы некоторых публикаций вполне обоснованно считают, что для этого нужны дополнительные серьезные исследования.
Циклоспорин может ингибировать p-гликопротеин, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном использовании циклоспорина и авермектинов у тех пациентов, которые по каким-либо причинам могут нуждаться в таком сочетании лекарственных средств.
Кошки, как и собаки, в целом хорошо переносят циклоспорин, но и у них тоже могут быть расстройства пищеварения. Помимо этого, у кошек были описаны случаи острого токсоплазмоза18, поэтому рекомендуется обследовать кошек на наличие IgG к Toxoplasma gondii до начала применения препарата. Мы всегда проводим эти исследования до назначения циклоспорина, а также обследуем таких кошек на предмет носительства медленных инфекций – вирусного лейкоза и иммунодефицита.

Дозы циклоспорина. Когда наблюдать клинический эффект?

Как уже было отмечено выше, начальные дозы для терапии аллергических заболеваний (в частности, атопического дерматита) составляют 5 мг/кг/сутки для собак и 7 мг/кг/сутки для кошек. Если речь идет об иммуноопосредованных и аутоиммунных заболеваниях, в таких случаях, как показывает практика, индукционная доза может быть увеличена до 10 мг/кг.
Клинический эффект от применения циклоспорина чаще всего наблюдается через 3–4 недели с момента начала лечения препаратом. По достижении ремиссии желательно осуществлять попытку постепенного снижения дозировки циклоспорина до 2,5 мг/кг каждые 48 часов19.

Ветеринарный препарат «Атопика» (Atopica) (действующее вещество – циклоспорин) является важным с точки зрения клинического использования в практике ветеринарного врача, так как его применение может быть весьма эффективным при большом количестве заболеваний.
Препарат безопасен, поскольку большинство побочных эффектов возникают крайне редко и носят временный характер, что позволяет использовать его для долгосрочной терапии.

Литературные источники:

Состав и форма выпуска
Апоквел выпускают в трех дозировках, содержащих в 1 таблетке в качестве действующего вещества оклацитиниба малеат (в пересчете на оклацитиниб) 3,6 мг; 5,4 мг и 16 мг соответственно, а также вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, карбоксиметил-крахмал натрия, магния стеарат, плёнкообразователь «Opadry II White» и воду очищенную.
По внешнему виду Апоквел представляет собой овальные таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с разделительной бороздкой посередине и надписью на обеих сторонах таблетки: «AQ» и «S» (для дозировки 3,6 мг), «M» (для дозировки 5,4 мг) или «L» (для дозировки 16 мг).
Апоквел выпускают расфасованным по 20 или 100 таблеток во флаконы из плотного полиэтилена белого цвета с завинчивающейся полипропиленовой крышкой, недоступной для открывания детьми.
Апоквел отпускают без рецепта ветеринарного врача.
Фармакологические свойства
Апоквел относится к лекарственным препаратам группы селективных ингибиторов янус-киназы (JAK).
Оклацитиниба малеат, входящий в состав препарата, в терапевтической дозе угнетает функции провоспалительных, проаллергических и пруритогенных (зудогенных) цитокинов, зависимых от ферментативной активности янус-киназы JAK1 или JAK3, целенаправленное воздействие на которые позволяет ингибировать ключевые механизмы возникновения зуда, ассоциированного с аллергией, и способствует устранению симптомов местного воспаления; на цитокины, участвующие в кроветворении и зависимые от JAK2, существенно не влияет.
После перорального введения препарата оклацитиниба малеат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность составляет 89%), поступает в системный кровоток, достигая максимальной концентрации в плазме менее чем через 1 час, проникает в большинство органов и тканей, практически не метаболизируется, выводится из организма в неизмененной форме, преимущественно с мочой, период полувыведения составляет 3-4 часа.
Апоквел по степени воздействия на организм относится к веществам умеренно опасным (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007) со слабо выраженными кумулятивными свойствами, в рекомендуемой дозе не обладает мутагенной, канцерогенной, эмбриотоксической и тератогенной активностью.
Показания
Назначают собакам при дерматите, ассоциированном с аллергией (контактный, пищевой, паразитарный) в целях устранения зуда и уменьшения очаговых изменений кожи, а также для профилактики рецидивов атопического дерматита.
Дозы и способ применения
Применяют собакам перорально индивидуально с руки, в смеси с кормом, или вводят принудительно перорально в разовой дозе 0,4-0,6 мг оклацитиниба на 1 кг массы животного два раза в день, не более 14 суток.
В качестве поддерживающей терапии при атопическом дерматите — один раз в сутки в той же дозе, но не более 14 недель.
Схема и длительность курса применения препарата зависят от этиологии и патогенеза дерматита, клинического состояния животного и определяются лечащим ветеринарным врачом.
Следует убедиться в том, что собака полностью проглотила необходимую дозу препарата. Прием корма на биодоступность оклацитиниба не влияет.
Дозы Апоквела в зависимости от массы животного и используемой дозировки представлены в таблице.
Таблица
В период применения Апоквела необходим контроль на предмет развития у собаки инфекций (инвазий), в первую очередь демодекоза, а также неопластических заболеваний.
Особенности действия при первом применении препарата и при его отмене не выявлены.
Следует избегать пропусков при введении очередной дозы препарата, так как это может привести к снижению эффективности. В случае пропуска очередной дозы, применение Апоквела возобновляют в соответствии с инструкцией.
Побочные действия
Побочные явления и осложнения при кратковременном применении Апоквела могут проявляться угнетенным состоянием, расстройством функции желудочно-кишечного тракта, циститом; у животных, получающих Апоквел более 16 дней, приблизительно в 1% случаев может наблюдаться повышение аппетита и агрессия, кожные и подкожные новообразования, инфекции кожи, вызванные дрожжевыми грибками, увеличением лимфатических узлов, обострением демодекоза и онкологических заболеваний.
При передозировке лекарственного препарата у животного могут наблюдаться следующие симптомы: угнетенное состояние, рвота, диарея, локальные алопеции, утолщение кожной складки, образование струпьев и корочек, межпальцевые кисты, отек конечностей. Специфические антидоты отсутствуют, животному применяют симптоматическое лечение.
Противопоказания
Противопоказанием к применению Апоквела является индивидуальная непереносимость животным его компонентов. Не допускается применение препарата собакам с признаками иммуносупрессии, такими как гиперадренокортицизм, а также собакам с прогрессирующими злокачественными новообразованиями. Не следует применять препарат кобелям в период вязки, собакам моложе 12-месячного возраста и/или массой менее 3 кг, а также щенным и кормящим сукам.
Особые указания
При совместном применении Апоквела с противомикробными, противовоспалительными и противопаразитарными препаратами фармакологического взаимодействия не выявлено.
Апоквел не предназначен для применения продуктивным животным.
Меры предосторожности
При работе с Апоквелом следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. Во время работы запрещается курить, пить и принимать пищу, по окончании работы следует тщательно вымыть руки водой с мылом.
При случайном контакте лекарственного препарата с кожей и слизистыми оболочками, их необходимо промыть большим количеством воды.
Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.
Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Апоквелом. В случае проявления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата и этикетку).
Условия хранения
Препарат хранят в закрытой упаковке производителя, в сухом, защищенном от света недоступном для детей месте, отдельно от продуктов питания и кормов при температуре 0-25 С.
Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения — 2 года от даты производства. Неиспользованные половинки хранят не более 3 суток, поместив во флакон. Запрещается применять Апоквел после истечения срока годности.
Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.